“孚诺”--复方多粘菌素B软膏临床应用介绍

 


 

<药品使用说明书>

    由复方多粘菌素B软膏的四种组分硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、杆菌肽、盐酸利多卡因中的一种或多种组分组成的软膏自1953年在美国已作为OTC药物在临床上使用。1990年,由这些药物组成的霜剂和软膏被大不列颠皇家药学会提议列入了重新审定的八种非处方药的入选初步名单1。据不完全统计,迄今在美国市场上销售、使用的相同和相似的产品有37种之多,仅Neosporin一个品牌1999年年销售额就达4190万美元2。国外上市的与复方多粘菌素B软膏类似的软膏产品有"NEOSPORIN Plus OINTMENT"4、"NEOSPORIN TOPICAL OINTMENT"5、"TRIPLE ANTIBIOTIC OINTMENT"6、"MYCITRACIN Plus OINTMENT"7等。这些软膏制剂的适应症为:用于防止小割伤、擦伤和烧伤的细菌感染和起到临时镇痛作用。在临床上大量被用来治疗下列皮肤病:(1)脓皮病;(2)继发感染皮肤病(湿疹、单纯性疱疹、脂溢性皮炎);(3)创伤性细菌感染;(4)其它细菌感染引起的皮肤病4-7。国内现有的类似产品为"复方新霉素软膏"(含新霉素和短杆菌肽)。其适应症为:用于敏感细菌所致脓疱疮等化脓性皮肤病及烧伤、溃疡面的细菌性感染8。国内外资料表明,由多粘菌素B、新霉素和杆菌肽组成的复方软膏制剂在临床上主要应用于下列几个方面:(1)预防外伤性伤口感染;(2)预防手术伤口感染;(3)预防与导管相关的细菌感染;(4)各种细菌性皮肤感染的治疗;(5)防治烧伤、烫伤细菌感染。现分述如下并介绍有关的毒副反应及预防处理办法。

1. 预防外伤性伤口感染

    临床上,当一个伤口(如擦伤、划伤、割伤和动物咬伤等) 可能破坏身体皮肤的完整性时,就应当考虑在伤口处使用抗菌制剂以预防感染发生。由多粘菌素B、新霉素、杆菌肽中的一种或几种联合组方的皮肤局部制剂在大多数情况下显示了其强大地预防治疗伤口感染的作用9。为避免进行大量的随机对照试验,Lyden和Sulzberger建立了一个检验抗生素局部使用预防小伤口皮肤感染功效的人皮肤感染模型。以105浓度金黄色葡萄球菌或107 浓度溶血性链球菌接种于健康人志愿者擦伤性伤口处, 封闭敷裹6小时,结果证明与空白基质对照软膏相比,新霉素和杆菌肽对预防金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌感染均非常有效。被治疗的伤口未产生脓液,并在3-5天内长出新的表皮10。其他研究人员也发现皮肤局部使用杆菌肽软膏或多粘菌素B-新霉素-杆菌肽软膏可促进伤口表皮的愈合11,12和大大减少儿童皮肤小伤口上链球菌脓皮病的发生率13。Leyden等在一个随机开放性临床研究人类模型中证实了硫酸多粘菌素B-硫酸新霉素-杆菌肽软膏对伤口愈合和减少伤口感染的疗效:在每个志愿者由氨水处理所致的6个皮肤水疱内接种葡萄球菌,然后对这6个水疱分别用硫酸多粘菌素B-硫酸新霉素-杆菌肽软膏、其它四种伤口保护剂和杀菌剂一天治疗两次,剩余的一个水疱不进行药物治疗而作为对照。结果证明:复方多粘菌素B软膏治疗的伤口愈合速度(平均为9天)大大快于采用其它药物治疗或未治疗伤口的愈合速度,并且只有复方多粘菌素B软膏能够根除葡萄球菌的感染(接种后16-24小时内)14。Dire等在预防软组织伤口的随机、双盲并设安慰剂的对照研究中比较了杆菌肽(BAC)、硫酸多粘菌素B-硫酸新霉素-杆菌肽(PNB)、磺胺嘧啶银(SIL)和矿物脂(PTR)治疗后的伤口感染率。结果,BAC的感染率为6/109(5.5%)、PNB的感染率为5/110(4.5%)、SIL的感染率为12/99(12.1%)、PTR的感染率为19/108(17.6%)(p=0.0034)。与对照组相比,BAC和PNB的局部使用均降低了伤口的感染率15。Richard 等在70例的随机临床研究中还发现,复方多粘菌素B软膏(多粘菌素B-新霉素-杆菌肽)可减少伤口疤痕生成和色素沉着,且其效果大大优于纯纱布类敷片16

    尽管抗菌类药物制剂对预防治疗外伤性伤口感染和伤口愈合的有效性方面尚存不同意见,但许多临床医生还是建议浅表性伤口应连续数天使用抗菌药物制剂,直至表皮完整性得到恢复。一个重要原则是:这种抗菌药物应无害,对身体不产生毒性、强刺激和强过敏作用9。在这方面,复方多粘菌素B软膏无疑是不可多得的治疗药物之一,其在国外临床上长期、大量的使用历史也证明了这一点。

2. 预防手术切口感染

    外科手术对人体组织是一种损伤,它不但破坏了皮肤局部屏障保护作用,而且也降低了整个机体抵抗细菌感染的能力。细菌往往因此而乘机侵入人体,造成局部或全身感染。正因为如此,临床上对外科病人均采取各种有效措施,积极预防手术切口的感染17。许多控制和非控制的临床试验都证明了多粘菌素B-新霉素-杆菌肽制剂在病灶处的局部使用可以预防手术后切口的感染。据Forbes报道,在持续4年多、包括6000多个病例的临床研究中发现,多粘菌素B-新霉素-杆菌肽软膏的局部使用降低了手术切口的感染率18。Fielding 等报道了851例外科手术切口使用与不使用多粘菌素B-新霉素-杆菌肽软膏的对比试验结果。使用组的切口感染率大大低于未使用组的感染率19。Wright、Schima等也报道了类似的结果20-21。虽然由于有些手术病人本身的特殊性,有些手术切口使用的是多粘菌素B-新霉素-杆菌肽喷雾剂而并非软膏制剂,但这从另一方面也佐证了由这三种抗生素组成的复方制剂对预防手术切口感染的有效性。

3.预防导管相关感染

    由于无菌操作不严格、插管方法、插管目的、病人体症等因素,临床上导管感染时有发生22。虽然临床疗效尚不够确切,许多医生还是建议采用局部抗菌药物制剂来预防外周静脉和中心静脉插管留置处的细菌定置繁殖23。据Moran 报道,多粘菌素B-新霉素-杆菌肽软膏(PNB软膏)的使用降低了外周导管细菌培养阳性率和相关败血症的发生24。Levy等通过双盲试验证实,PNB软膏的局部使用与安慰剂组和未治疗组相比大大降低了导管细菌培养阳性率和相关败血症的发生率25。Norden、Maki、Flowers等也报道了类似的结果26-28。Dennis等报道了827例血管导管随机使用PNB软膏、碘附软膏(PI2)和不使用任何药物制剂的评价结果。结果表明,PNB的局部使用对预防导管相关感染有效;应用于外周静脉导管比应用于中心静脉导管效果更好;尤其对防止葡萄球菌感染,PNB比PI2效果更好29。综合文献资料结果,我们认为,复方多粘菌素B软膏制剂预防导管相关感染方面可进行进一步研究以发挥其应有的作用。

4.细菌性皮肤病的治疗

    细菌性皮肤病种类很多,如脓疱疮、毛囊炎、甲沟炎等。根据复方多粘菌素B软膏的药理药效,复方多粘菌素B软膏对球菌性皮肤病、一些继发感染性皮肤病等均应均有效。浙江日升昌药业有限公司根据国家食品药品监督管理局编号为2003L04285的复方多粘菌素B软膏的临床研究批件,于2004年2月-11月,由北京大学第一医院皮肤性病科牵头,复旦大学附属华山医院、第二军医大学附属长海医院、浙江大学医学院附属第一医院、浙江大学医学院附属第二医院参加,以市售盐酸环丙沙星软膏为对照药,采用多中心、随机双盲、平行对照的方法,对复方多粘菌素B软膏治疗细菌性皮肤病的有效性和安全性进行评价。本研究共入选患者226例,其中试验组和对照组各113例;完成研究试验组和对照组各112例。临床研究结果显示:复方多粘菌素B软膏治疗细菌性皮肤病,临床有效率为86.61%,对照组为91.07%;细菌清除率为82.14%,对照组为86.61%;总有效率为85.45%,对照组为90.09%,试验组治疗细菌性皮肤病临床疗效、细菌学疗效和综合疗效与对照组比较差异均无统计学意义。试验组无不良事件报道。对照组报道1例不良事件,表现为用药后局部皮肤轻度瘙痒,未予处理,症状自行消失。由此可见,复方多粘菌素B软膏治疗细菌性皮肤病临床疗效和细菌学疗效与环丙沙星软膏相似,且具有良好的安全性和耐受性。说明复方多粘菌素B软膏治疗细菌性皮肤病疗效好,安全性高。

    虽然皮肤病种类繁多,但可能由于皮肤病病种特点、缺乏对照研究等原因,复方多粘菌素B软膏制剂用于皮肤病治疗方面的文献报道并不多。但根据已有的药理研究结果,复方多粘菌素B软膏对球菌性皮肤病、一些继发感染性皮肤病应均有效,临床上多见用于脓皮病治疗的报道。脓疱疮是由金黄色葡萄球菌、链球菌、或二者混合感染引起的皮肤病,其主要表现为浅表脓疮和脓痂,临床指症极适用于复方多粘菌素B软膏的局部治疗。治疗原则为清洁、消炎、收敛、防止进一步扩散。一些控制和非控制的临床试验都证明了包括复方多粘菌素B软膏在内的抗生素局部应用制剂对脓疱疮治疗的有效性30-31。Maddox等通过59名儿童双盲试验证实复方多粘菌素B软膏的局部使用可大大降低链球菌脓皮病的发生率13。Hendley等通过健康人皮肤模型比较了5种消毒液(碘伏、酒精、洗必太等)和4种软膏制剂(磺胺嘧啶银、碘、莫匹罗星、多粘菌素B-新霉素-杆菌肽)对根除皮肤真皮层葡萄球菌感染的作用效果:只有复方多粘菌素B软膏能根除皮肤角质层葡萄球菌感染并能预防其复发32。另外,根据致病原因,复方多粘菌素B软膏可作为深脓疱疮、化脓性甲沟炎、毛囊炎、须疮、丹毒和单纯疱疹、湿疹等继发性细菌感染的外用抗菌药30,33,34。总之,复方多粘菌素B软膏可以广泛地应用于细菌性感染皮肤病的治疗。

5.预防烧伤感染

    烧伤病人由于烧伤创面存在大量变性坏死组织和富含蛋白质的渗出液,加之由于皮肤防御屏障受损和血液循环障碍,非常有利于病原微生物的侵入及繁殖,因此烧伤病人创面感染发生率很高,同时也是全身性感染的主要原因。感染一直是烧伤病人的主要死亡原因,因此预防感染对烧伤病人的抢救和治疗极为重要35。原则上,外用化学抗菌药物只应用于防治深度烧伤创面感染,原因是全身性抗菌治疗难以对有坏死组织的深度创面奏效。由于浅度创面换药时刺激较大,疼痛明显和不可避免的损伤以及换药条件所限制,临床上采用外用抗菌药也较常见36。Sinha等比较了1053例以碘伏(PVP)加Neosporin(Nsn)与1089例以磺胺嘧啶银(SSD)治疗浅度烧伤的定量分析结果。结果表明:葡萄球菌和假单孢菌是最常见的两种感染菌,治疗后第7天和第18天的感染率PVP+Nsn组(P 0.01和P 0.001)低于SSD组,治愈时间和15天治愈率PVP+Nsn组也都优于SSD组37。Soroff 报道了以胶元酶软膏加多粘菌素B-杆菌肽喷雾剂应用于创面脱痂取得了比磺胺嘧啶银更好的效果38。值得指出的是,由于复方多粘菌素软膏中的新霉素因严重毒副作用而不宜于全身给药,有时复方多粘菌素软膏的局部外用在控制关键部位感染方面尤显其独特作用。但需注意用药量及施用创伤面积,以防止吸收超量而引起的毒性反应。一般不主张将复方多粘菌素B软膏制剂应用于大面积烧伤的治疗。
 
6.毒副反应及预防

    根据多粘菌素B-新霉素-杆菌肽软膏制造商的用户报告资料,本制剂的副反应发生率低于百万分之一27。复方多粘菌素B软膏常见的不良反应有红肿、搔痒、水疱和过敏等 ;罕见的不良反应有听力丧失等39。复方多粘菌素B软膏过敏反应发生率依其研究对象的不同而不同。由新霉素引起的过敏反应报道最多,而杆菌肽、多粘菌素B很少引起过敏反应40,41。Gette等报道手术切口局部使用抗生素软膏时由新霉素引起的接触性皮炎发生率为5.3%,杆菌肽为2.0%,多粘菌素为0.42%。其他研究者也报道了新霉素皮肤斑贴试验有5%~6%的致敏率43。杆菌肽与新霉素有交叉过敏现象。对新霉素、杆菌肽和多粘菌素B 同时产生过敏的只见Grandinetti的两例报道41。虽然几乎没有因使用复方多粘菌素B软膏引起耳聋、肾毒性等严重不良反应的报道,但也应予重视,关键在于要掌握用药方法、控制用药时间和用药剂量。综上所述,我们认为复方多粘菌素B软膏可用于各种细菌性皮肤感染,如割伤、擦伤、烧烫伤、手术切口等小面积皮肤创面细菌感染的防治,以及如脓疱疮、疖肿、毛囊炎、甲沟炎、湿疹等细菌性皮肤感染的治疗,但不适用于大面积皮肤创伤感染。


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