莫匹罗星—我们正面临失去它的危险?

                莫匹罗星—我们正面临失去它的危险?

John M Conly MD1, B Lynn Johnston MD2

1.药学、微生物学和传染病研究实验室,病理学系,卡尔加里大学,Alberta

2.伊丽莎白Ⅱ世健康科学中心,Dalhousie大学,哈利法克斯,新斯科舍

 

 

    莫匹罗星(假单胞菌酸A),是假单胞菌酸的四种结构相关的抗生素A,B,C,D中的一种,假单胞菌酸A,B,C,D最初是从荧光假单胞菌分离而得1。它化学结构特殊,是一个由短脂肪酸侧链通过酯键连接到一元酸上的结构2。莫匹罗星通过选择性的连接到细菌的异亮氨酰-tRNA合成酶(IleS)上来阻止异亮氨酰-tRNA的形成,从而中断了异亮氨酸结合到初始肽链上,抑制了RNA和蛋白质的合成3。正由于莫匹罗星这种特殊的结合机制,所以未见关于莫匹罗星和其它抗生素之间有交叉耐药性的报道(4)。莫匹罗星制剂为由易溶于水的聚乙二醇制成的2%的乳膏或是以软石蜡作基质的软膏。直接在表皮、黏膜或其它组织涂用莫匹罗星能够达到很高的局部浓度。当莫匹罗星应用在局部时,其全身吸收是可以忽略的5。使用软膏后,再进行包扎敷裹,能够使药物增强渗透5-10层,不过它的吸收量仍低于实际使用量的0.24%

    当莫匹罗出现于星角质层时,并非通过新陈代谢而是通过向上渗透,最终脱离皮肤细胞来消除5

     莫匹罗星在体外弱酸环境(pH=5.5-6)下比pH=8时更具活性,这对于皮肤感染的治疗是至关重要的,因为皮肤的pH值接近5.56-8)。莫匹罗星可以用于预防和治疗皮肤、其附属结构、黏膜组织等的原发性和继发性感染。另外,莫匹罗星更多地用于抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的根除。而这种作用起初并没有被发现。

    莫匹罗星最初用于抑制革兰氏阳性菌。当药物局部应用达到一定浓度时,能够杀灭金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌,包括抗甲氧西林的和其它耐药性菌株68。莫匹罗星能够杀灭一些链球菌属,包括如化脓链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌等,但是对于厌氧型链球菌和肠球菌无效。莫匹罗星对革兰氏阴性菌、厌氧型细菌和真菌都不起作用,而对于正常皮肤菌群如微球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌属的作用甚微6

     对莫匹罗星耐药性的说法不一,而且也没有说明该活性药物的国家委员会检验科标准的指导方针,但大部分研究已证实了莫匹罗星低水平(最低抑制浓度[MIC]8mg/l-256mg/l)和高水平([MIC]513mg/l甚至更高)耐药性4。低水平耐药性被认为是由于染色体编码的IleS基因发生点突变引起的。这种耐药性是稳定且不可逆转的4。而高水平耐药性的产生是由于获得了包含mupA抗性基因的质粒,该基因中含有一个经修饰的Iles-2基因910。这种菌株携带了与构成染色体基因截然不同的Iles-2基因,它们自身能够编码形成不同水平的耐药性,并且获得了产生高水平耐药性的质粒基因(10,11)Farmer等人12表明异亮氨酰-tRNA合成酶具有50%活性时对莫匹罗星的敏感菌株的MIC3.3×10-2mg/l,低水平耐药性菌株的MIC值为1.3×10-1mg/l,而对于高水平耐药性菌株则是7.5mg/l12mupA的来源未知,但在莫匹罗星分离以前已在葡萄球菌属中发现有mupA的存在4,或许这提供了一个天然的库源。早期的体内研究发现,低水平的耐药菌株可以由体外诱导获得4。但如使用2%的软膏,莫匹罗星的浓度已超过20000mg/l,低水平的耐药性就没有明显的临床应用价值413不过,已经发现了由于莫匹罗星的高水平耐药性而导致的临床应用的失败(MIC=512甚至更高)。

    Cookson指出,有关葡萄球菌对莫匹罗星的高水平耐药性的报道日渐增多,将来会限制这种药物的作用效果,尤其对于抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的控制上。长期重复交叉使用可能是与莫匹罗星耐药性的产生最为相关的因素。十多年前,首次出现了长期使用莫匹罗星导致葡萄球菌不可逆耐药性的报道14 15,这种报道也出现在世界上的其他许多地方,包括欧洲41617,澳大利亚18和美国1920。不过,并不是所有的报道都将高水平耐药性从低水平中区分开来。根据琼脂稀释度或者E测试片校正过的抑制圈直径MIC值参数的解释指标可以为解读这些报道的结果提供一些方法(即指导方向)。

     一些关于莫匹罗星耐药性的报道惊人地显示了日益显现的分离的耐药菌菌株百分比的增长。Miller19报道了抗甲氧西林金黄色葡萄球菌对莫匹罗星的耐药性从1990年的2.7%增加到1993年的65%。几乎75%的分离菌株都证明没有可辨别的抑菌圈,这表明大部分的分离的菌株都具有高水平耐药性。莫匹罗星耐药性的增加与加拿大抗甲氧西林金黄色葡萄球菌流行期间在社区病人中广泛使用莫匹罗星有关19。在巴西的两家医院内,出现了相似的情况,每日为抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的患者使用莫匹罗星,耐药性普遍为63%(高水平耐药性为61%),而很少使用莫匹罗星的患者耐药性则为6%23。在美国一个退伍军人医疗中心,给患者大量使用莫匹罗星,三年多后抗甲氧西林金黄色葡萄球菌株对莫匹罗星的耐药性呈明显的增加24。该中心莫匹罗星的高水平耐药性普遍为42%。后一个报道也包括了一个病例控制研究,该研究显示了褥疮溃疡与金黄色葡萄球菌的莫匹罗星高水平耐药性分离菌株有关。在波兰华沙,莫匹罗星作为皮肤抗感染药物用于临床后,在一家大规模示范医院的两个病房出现了抗莫匹罗星葡萄球菌的流行25。在长达17个月的时间里,鉴别了金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、血溶性葡萄球菌、木糖葡萄球菌、头状葡萄球菌53株抗莫匹罗星分离菌株,代表了所有当时在2个病房所鉴别的葡萄球菌属的19.5%。分离的菌株中大多数(87%)都显示了高水平的莫匹罗星耐药性。而且几乎所有分离得的菌群都对甲氧西林具有耐药性。尽管金黄色葡萄球菌分离菌群呈现单一菌落,但表皮葡萄球菌菌落则大不相同。值得注意的是,表皮葡萄球菌的6类分离菌群都同时表现出了低水平和高水平耐药——首次鉴别出双重的显型变化的莫匹罗星耐药性菌株。1993年,从日本国内43家医院收集的对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌或是抗甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株中没有发现对莫匹罗星具有耐药性的菌株。然而,随着莫匹罗星在鼻内的使用,4年多的时间里,发现抗甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株的莫匹罗星耐药性为5.3%,从病人鼻孔收集的凝固酶阴性葡萄球菌菌株(人葡萄球菌、表皮葡萄球菌、色原体葡萄球菌)的莫匹罗星耐药性则为23.3%26

莫匹罗星广泛用于防治腹膜透析病人的金黄色葡萄球菌感染。最近,有两篇报道显示,在慢性腹膜透析的病人身上发现对甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌菌株均出现了对莫匹罗星的高水平耐药。Perez-Fontan等人27报道经过10多年的局部使用莫匹罗星,在腹膜透析的病人和他的伴侣中发现抗甲氧西林金黄色葡萄球菌。在19901996年间,没有发现高水平的莫匹罗星耐药性的存在。但莫匹罗星的耐药性却不断的发展,在19971998年间增加到了8.3%,而在19992000年间则增至12.4%。这种耐药性的产生与反复使用莫匹罗星进行治疗密切相关。从19972000年,在携带抗甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株的病人身上发现,金黄色葡萄球菌存在部位的感染发生总和是32.3%,而在携带对莫匹罗星敏感的菌株作为对比的病人身上则是14.5%,这说明耐药性对临床具有重要影响。另外,Annigeri等人28报道,使用莫匹罗星预防定植感染四年后,发现了高水平耐药性的金黄色葡萄球菌。使用莫匹罗星4年后,在进行平行指向调查中收集的所有金黄色葡萄球菌分离菌群中,15%具高水平莫匹罗星耐药性,这与用药一年后进行的类似调查相比较有了明显的增加,当时并未观察到耐药性。在这项研究中,分离到的菌群没有对甲氧西林具有耐药性28

在爆发或未爆发的状况下,在不同患者之间,高水平莫匹罗星耐药性的出现都是一个值得关心的问题。这些研究一致表明长期和广泛使用莫匹罗星与其耐性的产生密切相关。这种耐药性可能会通过携带mupA基因的微生物的平行转移进行传播,或是通过凝固酶阳性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中包含质粒的mupA的转移传播。随着加拿大抗甲氧西林金黄色葡萄球菌比率的日益增长,不能过分强调局部使用莫匹罗星的举措。另外,莫匹罗星用于任何重要的情况时,都应该通过微生物实验进行可靠的方法确认和耐药性监测,从而提供一个早期预警系统以方便干预从而减少传播。

 

原文引自:Can J Infect Dis Vol 13 No 3 May/June 2002p157-159

 

参考文献:

1. Ward A, Campoli-Richards DM. Mupirocin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1986;32:425-44.

2. Parenti MA, Hatfield SM, Leyden JJ. Mupirocin: A promising new topical antimicrobial agent. J Antimicrob Chemother 1987;6:761-70.

3. Hughes J, Mellows G. Inhibition of isoleucyl-transfer ribonucleic acid synthetase in Escherichia coli by pseudomonic acid. Biochem J 1978;176:305-18.

4. Cookson BD. The emergence of mupirocin resistance: A challenge to infection control and antibiotic prescribing practice. J Antimicrob Chemother 1998;41:11-8.

5. Baines PJ, Jackson D, Mellows G, Swaisland AM, Tasker TCG. Mupirocin: Its chemistry and metabolism. In: Wilkinson JD and Price JD, eds. Mupirocin – A Novel Topical Antibiotic. London: Royal Society of Medicine, 1984:13-22.

6. Sutherland R, Boon RJ, Griffin KE, et al. Antibacterial activity of mupirocin (pseudomonic acid), a new antibiotic for topical use. Antimicrob Agents Chemother 1985;27:495-8.

7. Casewell MW, Hill RLR. The laboratory assessment of the antistaphylococcal activity of mupirocin. In: Wilkinson JD and Price JD, eds. Mupirocin – A Novel Topical Antibiotic. London: Royal Society of Medicine, 1984:57-64.

8. Casewell MW, Hill RLR. In vitro activity of mupirocin (pseudomonic acid) against clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrobial Chemother 1985;15:523-31.

9. Woodford N, Watson AP, Patel S, Jevon M, Waghorn DJ, Cookson BD. Heterogeneous location of the mupA high-level mupirocin resistance gene in Staphylococcus aureus. J Med Microbiol 1998;47:829-35.

10. Thomas DG, Wilson JM, Day MJ, Russell AD. Mupirocin resistance in staphylococci: Development and transfer of isoleucyl-tRNA synthetase-mediated resistance in vitro. J Applied Microbiol 1999;86:715-22.

11. Gilbart J, Perry CR, Slocombe B. High-level resistance in Staphylococcus aureus: Evidence for two distinct isoleucyl-tRNA synthetases. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:32-8.

12. Farmer TH, Gilbart J, Slocombe B. Biochemical basis for resistance in strains of S aureus. J Antimicrob Chemother 1992;30:587-96.

13. Bradley SF. Effectiveness of mupirocin in the control of methicillinresistant Staphylococcus aureus. Infect Med 1993;10:23-31.

14. Baird D, Coia J. Mupirocin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 1987;2:387-8.

15. Smith MD, Sanghrijka M, Lock S. Mupirocin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 1987;2:1472-3.

16. Alarcon T, Sanz JC, Blanco F, Domingo D, Lopez-Brea M. Highlevel mupirocin resistance among Spanish methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17:877-9.

17. Schmitz FJ, Lindenlauf E, Hofmann B, et al. The prevalence of low-and high-level mupirocin resistance in staphylococci from 19 European hospitals. J Antimicrob Chemother 1998;42:489-95.

18. Riley TB, Carson CF, Bowman RA, et al. Mupirocin-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Western Australia. Med J Australia 1994;161:397-8.

19. Miller MA, Dascal A, Portnoy J, Mendelson J. Development of mupirocin resistance among methicillin-resistant Staphylococcus aureus after widespread use of nasal mupirocin ointment. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17:811-3.

20. Ramos RL, Teixeira LA, Ormonde LR, et al. Emergence of mupirocin resistance in multiresistant Staphylococcus aureus clinical isolates belonging to Brazilian epidemic clone III:B:A. J Med Microbiol 1999;48:303-7.

21. Cercenado E, Padilla B, Garcia-Garrote F, et al. High incidence of mupirocin-resistant and -susceptible Staphylococcus aureus. The 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, September 24 to 27, 1998. (Abst C-75)

22. Finlay JE, Miller L, Poupard JA. Interpretive criteria for testing susceptibility of staphylococci to mupirocin. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1137-9.

23. Katia R, dos Santos N, de Souza F, et al. Emergence of high-level mupirocin resistance in methicillin-resistant Staphlyococcus aureus isolated from Brazilian university hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17:813-6.

24. Vasquez JE, Walker ES, Franzus BW, et al. The epidemiology of mupirocin resistance among methicillin-resistant Staphlyococcus aureus at a Veteran’s Affairs hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;7:459-64.

25. Leski TA, Gniadkowski M, Skoczynska A, et al. Outbreak of mupirocin-resistant staphylococci in a hospital in Warsaw, Poland due to plasmid transmission and clonal spread of several strains. J Clin Microbiol 1999;37:2781-8.

26. Nakagawa S, Iinuma Y, Yamamoto H, et al. Detection of mupirocin reistant staphylococci from patients treated with mupirocin. Kansenshogaku Zasshi 2001;75:7-13.

27. Perez-Fontan M, Rosales M, Rodriguez-Carmona A, et al. Mupirocin resistance after long-term use for Staphylococcus aureus colonization in patients undergoing chronic peritoneal dialysis. Am J Kid Dis 2002;39:337-41.

28. Annigeri R, Conly J, Vas S, et al. Emergence of mupirocin-resistant Staphylococcus aureus in chronic peritoneal dialysis patients using mupirocin prophylaxis to prevent exit-site infections. Perit Dial Int 2001;21:554-9.


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